“不是张骞通异域，安能佳种自西来?”这句话虽然只概括了张骞通西域的一部分贡献，但也可以看出，张骞通西域促进东西方经济文化交流的重要意义。张骞不畏艰险，两次出使西域，沟通了亚洲内陆交通要道，与西域诸国正式开始了友好往来，开拓了从中国甘肃、新疆到今阿富汗、伊朗等地的陆路交通，即丝绸之路。
　　此前，在蒙古草原上，匈奴击败了许多游牧部落，大月氏也未能幸免。汉武帝很想联合新败的大月氏合击匈奴，就写了一封请求和大月氏结盟的书信，准备派人送往大月氏。他召集心腹的王公大臣，希望找到一个能担当这项艰巨使命的人。要把结盟的书信送往大月氏，困难重重，除了3000多千米的旅途外，在没有向导的情况下，还要穿过匈奴人控制区，危险和艰辛可想而知。最后这个重任落在了张骞身上。
　　公元前139年，张骞带着100名随从出发了。真是怕什么来什么，张骞在穿越匈奴控制区时，被匈奴人抓住了。匈奴的右部诸王，将张骞等人押送到匈奴王庭。军臣单于得知张骞欲出使大月氏后，当即把张骞一行人扣留和软禁起来。
　　匈奴单于为软化、拉拢张骞，打消其出使大月氏的念头，首先是恫吓和金钱财宝诱惑，张骞不为所动。随后单于便使出让很多硬汉招架不住的绝招，送张骞女人，给张骞娶了匈奴的妻子，还生了孩子。这招看似奏效，实际上张骞没有动摇为汉朝通使大月氏的意志和决心。一天，张骞趁匈奴人不备，在妻儿的支持掩护下，带领随从，逃出了匈奴王庭。张骞学会了匈奴话，穿着胡服，别人也就以为他是匈奴人，有惊无险地穿过了匈奴人的控制区，走上了通往大月氏的道路。在得知大月氏被乌孙国攻占，被迫从伊犁河流域继续西迁时，张骞改变行程。他折向西南，开始了“小长征”，进入焉耆，再溯塔里木河西行，历经大漠风沙，草原雪地，穿过无人区，最后终于到了大宛。沿途只能靠善射的堂邑父，射杀飞禽走兽来充饥。
　　张骞到大宛后，向大宛王说明了自己出使大月氏的使命。他和大宛王说，日后如能返回汉朝，一定不忘大宛王的照顾，奏明汉武帝，送他重礼作为酬谢，希望大宛王能派人相送。这一招果然奏效，大宛王爱财是一方面，但主要的是大宛王早就听说汉朝的富庶，很想与汉朝通使往来。张骞的意外到来，再加上张骞的允诺，大宛王便答应了张骞的要求，热情款待后，并修书一封，派了向导和翻译，将张骞等人送到康居。康居王又遣人将他们送至大月氏。
　　没想到，见到了大月氏人，还是空欢喜一场。大月氏人由于新的国土十分肥沃，物产丰富，并且距离匈奴和乌孙很远，已经没有了向匈奴复仇的意愿。他们还认为，汉朝离大月氏太远，二者联合攻击匈奴，不切合实际。张骞等人凭着三寸不烂之舌，在大月氏游说了1年多，最后还是没能说服大月氏人与汉朝联盟，夹击匈奴，只好动身返回。
　　由于有上次被匈奴抓获的经历，张骞为避开匈奴控制区，准备经青海羌人地区回国，以免匈奴人的阻留。但没想到的是，这次还是被匈奴抓个正着，又扣留了1年多。原来羌人已沦为匈奴的附庸。趁着匈奴内乱，张骞带着自己的匈族妻子和堂邑父，逃回了长安。
　　张骞出使大月氏的外交努力虽然没有成功，但张骞第一次通使西域，却使汉朝的影响直达葱岭东西。从此，汉朝与新疆，以及中亚、西亚，以至南欧，开始有了密切的直接交往。后人正是沿着张骞的足迹，打通了丝绸之路。
　　张骞一行人在寻找大月氏部落时，收集了许多政治、经济和军事情报，甚至收集到更远的西方和南方国家的信息。回长安后，张骞把自己的所见所闻，向汉武帝做了详细汇报，对葱岭东西、中亚、西亚，以至安息、印度诸国的位置、特产、人口、城市、兵力等，都做了说明。这其中就包括大宛国的良马——汗血宝马，这种马耐力和速度十分惊人。张骞对此马大加赞赏，说它是骑兵最好的坐骑。汉武帝一听，当即做出和大宛通商的决定。为得到汗血宝马，汉武帝再次派出大批使节和商旅。
　　张骞第一次出使西域的成果，汉武帝非常满意。当张骞向汉武帝建议，遣使南下，从蜀往西南行，另辟一条直通身毒(印度)和中亚诸国的路线时，汉武帝再次采纳了张骞的建议。这样可以沟通同大宛、康居、大月氏、印度和安息的直接交往，扩大自己的政治影响，彻底孤立匈奴。
　　公元前122年，张骞派出4支探索队伍，分别从四川的成都和宜宾出发，向青海南部、西藏东部和云南境内前进。张骞派出的使者深入滇国，使臣们了解到，在此以前西南各地的少数民族，对汉朝的情况几乎都不了解。难怪汉使者会见滇王时，滇王竟然好奇地问：“汉朝同我们滇国比较，是哪一国大呢?”使者到夜郎时，夜郎侯同样也提出了这个问题，自此也就有了“夜郎自大”这个典故。通过汉使者的解释和介绍，滇国、夜郎及其他部落加强了与汉朝的联系。
　　张骞除了建议遣使南下外，自己也再次踏上出使西域的路，这次是出使乌孙，意图是说服从前匈奴的附属国乌孙，一起联攻匈奴。这次张骞由300骑兵护送，还带着成匹的绸缎、金银、牲畜和许多其他宝物。到达西域后，张骞分成4队人马，分别带着重礼到不同的部落，以图修好。他亲自带领一支到了乌孙部落，张骞说明了来意和与汉结盟的好处，但乌孙人的首领，还是没有马上同意与汉王朝结盟。与此同时，其他3支队伍却捷报频传，他们已经带着交换的货物和别国的使节、商队回到了西汉的土地上。在各部落使节先后前来拜见之后，武帝派出更多的使者和商人前往中亚。他们与当地人进行贸易，只要提到是张骞的朋友，亮出张骞这张活名片，当地人就会十分信任他们，很开心地与他们交易。从此汉王朝的商人在中亚逐渐增多，东方和西方的交流和了解也逐渐深入。
　　此外，汉武帝一方面攻击匈奴和派张骞出使各国，一方面为了得到汗血宝马，数次派使者沿当年张骞的足迹来到大宛，不惜用重金交换汗血宝马，但大宛国王总是一次次地拒绝了他的请求。最后一次，汉武帝派遣使者韩不害，带着一匹黄金马和许多贵重礼物，来交换汗血宝马，大宛国王仍不换，还杀死了使者，夺取了宝物。汉武帝大怒，当即派兵20万攻占了大宛。沿途中亚各国听说汉军征服了大宛国，大受震动，纷纷向汉称臣。汉朝征服大宛，彻底打通了丝绸之路。