1900年之后到抗日战争之前，列强侵略中国的主要方向，转向强迫中国政府接受不平等要求，以求进一步扩大在华的政治和经济特权。中国反侵略斗争的主要方式，则从军事抵抗转向非军事抵制，反侵略的主要力量从国家转向民间，反侵略的主要目标也从单一抵制列强侵华势力的进一步扩大转向收回已失之利权，争取国际平等。在民间的反侵略斗争中，在商会领导下的工商界反侵略斗争，处于举足轻重的地位，有时甚至成为主导的角色。商会的这种反侵略斗争角色，在1905年的反美爱国运动中已做了第一次表演。中华民国成立以后，商会的这种作用益显突出，每遇重大的中外政治交涉事件，商会总是积极参与。抵制日本的“二十一条”，是这一阶段中商会领导工商界抵制外国侵略，争取国际平等的第一次尝试。
　　1915年1月18日，日本趁第一次世界大战期间欧美各国无暇东顾之机，秘密向袁世凯政府提出了企图灭亡中国的二十一条要求。其主要内容包括五个方面：承认日本继承德国侵占山东时的一切权利，并加以扩大；将租借旅大及南满、安奉两条铁路的期限延长为99年，并承认日本在南满及内蒙古东部的土地租借权或所有权，以及居住、经营工商、建筑铁路和开采矿山的特权；将汉冶萍公司改为中日合办，附近矿山不准公司以外的人开采；中国沿海港湾岛屿不得租借给或割让给其他国家；中国中央政府必须聘用日本人担任政治、军事、财政顾问，中国警政由中日合办，军械半数以上应采自日本，或设立中日合办的军械厂，允许日本建造湖北、江西、广东之间重要铁路，以及在福建投资、筑路、开矿的优先权。如果“二十一条”实行，中国就要沦为日本的附属国，中国的主权将丧失殆尽。
　　2月以后，此事逐渐泄露，很快引起社会各界的高度重视和强烈反对。3月18日，上海总商会和工商各界首先做出反应，在张园举行了有3万余人参加的国民大会，提出抵制办法6条，全面部署了国民的反日救亡行动方案：通电政府请维持国家体面，力保利权；组织中华国民请愿会，共图救亡方法；通电各省组织请愿分会；抵制日货；组织民团募集经费，以备不测；创办一种白话报，作为宣传机关。
　　与此同时，各地商会纷纷通电表示坚决不承认“二十一条”，愿以全力支持政府抵制日本的侵略行为。到3月底已有安东新义州中华商会、上海出口公会、广州总商会、粤省商团出口洋庄商会、日本大阪中华商会、山西总商会、日本神户中华总商会、杭州总商会、山东总商会、安徽总商会、宁波总商会、古巴中华总商会、小吕宋中华总商会、南宁商会联合会、长沙总商会等15个商会，先后发出通电。
　　除了发通电，许多商会陆续开始采取实际行动进行抵制。4月初，上海总商会议董宋汉章、虞洽卿、钱达三、王文典等开始筹议发起“救国储金”活动。8日，“中华救国储金团总事务所”成立，推举虞洽卿、朱葆三、贝润生等37位总商会成员和工商界人士为临时办事员。数日后又推举虞洽卿为正干事，贝润生、马佐臣等为例干事。设总事务所于上海，设分事务所于各省各县及海内外各商埠，预定募款5000万银元，专备国家添设武备之用。
　　5月7日，日本向袁世凯政府提出最后通牒，限于9日之前作出满意答复。这无疑给已经兴起的商会和工商界的救亡活动火上加油。12日，北京总商会向全国各商会发出通电：政府让步讲和，权利丧失，国几不国，今请自本年5月7日之始我4万万人立此大誓，共奋全力，以助国家。时日无尽，奋发有期，此身可灭，此志不死。号召全国各商会发动工商界参加这一救国运动。
　　此后，救国储金活动在全国各商会的响应下迅速兴起，到8月底，全国各省已成立救国储金机构299处，其中120处已认报储金640余万元，有54处已实收储金202万元。为了进一步推动救国储金活动，9月9日，在上海召开了全国储金团代表联合大会。到会代表51人，成立全国储金代表联合会，推虞洽卿为会长。会议通过了全国统一的进行办法，通电要求各级政府、报馆、商会、储金事务所极力进行；修改了储金团章程，强调自主支配储金用途，增加储金作制造厂之用的规定。这场轰轰烈烈的救国储金活动，虽然不久为防止袁世凯盗用储金作为复辟帝制经费而被迫退还和解散，但亦已显示了商会和工商界试图自行担负起挽救国家利权重任的意图。
　　商会在发起和领导救国储金活动的同时，还发起和领导了抵制日货和提倡国货运动。3月中下旬，上海商界首先集会讨论抵制日货之事。继而各地纷起响应，不及旬日，广东、无锡、松江、福州、安徽、烟台、营口、济南、长春、厦门、汉口、芜湖、大通等地的商会及其他工商团体，先后掀起抵制日货运动。4月以后，又有长沙、湖州、哈尔滨、昆明、沙市、天津、奉天、重庆等地的商会相继而起。一个波及全国的抵制日货运动高潮很快形成。
　　提倡国货运动与抵制日货运动相辅而行，同时发起。3月中旬，上海总商会议董虞洽卿发起成立“劝用国货会”，通告各帮董事分别召集各同业，开会劝用国货。于是上海的宁波帮2788家、广肇帮2607家、潮州帮1916家、洞庭山帮907家、苏州帮866家，均签字一律改用土货。山东、福建等帮，亦四出劝导，一致进行。南京、苏州、杭州等地的商会，亦相继而起。到5月7日以后，湖南、河南、汉口、盛泽、温州、武进、天津等地的商会，也相继发起了提倡国货运动。他们或组织国货维持会，或成立劝用国货会，或组建国货负贩团，或设立国货专销机构。与抵制日货一样，提倡国货运动也以一日千里之势，很快普及全国。
　　在这次抵制“二十一条”运动中，商会和工商界的爱国主义观念表现得十分明显。如广州总商会在日本提出“二十一条”不久，就立即通电指出：日本的条件，显然是依恃强权，实行侵略政策，事关国家存亡，万难退让。北京总商会也通电指出：日本企图强夺我之生命财产，以灭我国家而供其贪欲，一针见血地指出了日本的侵略野心。全国商会联合会还在其会报上发表题为《爱国》的社论，警告社会各界：当此危急之问，如果朝野上下，还不振作奋发，亡国就在眼前!在救国储金活动中，救国储金会还编写了一首救国储金歌：“救国储金，国民责任应当尽。吾爱吾国，吾尽吾心。解囊者热忱，慷慨输将。勿稍退让，巨款立成。设兵工厂，练海陆军，百业振兴。凭此实力，御外侮，谁敢侵。”以此动员社会各界捐款加入救国储金。《中华全国商会联合会会报》还转载了这首救国储金歌，使之流行于全国。在抵制日货、提倡国货运动中，劝用国货会在《时报》上刊登一则劝用国货通告说：“从此大家快苏醒快苏醒，劝到万众要齐心要齐心，那怕我国国货不流行，那怕我国财政不充盈，那怕我国屈服于强邻。”
　　在商会和全国各界的强烈抵抗下，日本帝国主义的侵略阴谋终于受到抑制。