1939年9月1日新华书店正式开业。在此之前，1937年3月12日在延安城内开办过青年书店。4月24日出版的《解放》周刊，以新华书局的名义发行，新华书局设在延安清凉山西麓一个小石窟内。6月开办了光华书店，位于延安城内西府巷9号(具体位置在今地区邮电局一带)。
    1939年6月1日，中共中央出版发行部正式成立，李富春任部长，副部长王林。中央出版发行部成立后，驻延安北门外云梯山麓(今延安机械厂一带)。9月1日，由中央出版发行部筹办的新华书店也在云梯山麓正式开业。毛泽东为新华书店题写了店名。书店当时在云梯山麓建了7间平房，作为门市，工作人员住半山腰土窑洞中。
    书店首任经理为王矛。书店下设批发、发行、进货、栈务、邮购和门市等科。书店不仅是书籍发行机构，而且还是党的一个书籍出版部门。当时的一般社会科学、文艺书籍，和《中国妇女》、《中国工人》、《中国青年》、《中国文化》等刊物，以及《新文学报》、《边区群众报》等报纸，都以新华书店的名义出版。书店还负责搜集国民党统治区和敌占区的出版物，供党政机关和各图书馆研究、收藏。
    1942年5月1日，陕甘宁边区新华书店在延安成立，成为新华书店总店的下属单位，店址设在东关。张良、李文、陶信镛先后任经理。1943年，华北书店(韬奋书店)合并到边区新华书店。华北书店原设在文化沟口。
    1944年11月，新华书店总店在北门外设立了读者阅览室，为书店业务开辟了新途径。
    1945年7月7日，边区新华书店在南关新址落成，边区书店和新华书店总店即迁至新址办公。其具体位置在今延安报社所在地。
    1947年3月，新华书店总店迁往华北解放区。1948年12月，毛泽东为新华书店重新题写了店名。1949年3月，迁往北平。1950年4月1日，新华书店总管理处在北京正式成立。边区新华书店则在1947年3月和边区群众报社合并，成立西北新闻出版社，随军转战。1948年5月，迁回延安，在南关原址营业，并恢复边区新华书店建制。1949年5月16日，边区新华书店改称西北新华书店总店，6月迁往西安。
    新华书店在延安北门外旧址，仅余部分土窑洞，在延安南关旧址，现有小青瓦房4间，由延安报社使用。树立了纪念碑。