东汉迁都洛阳，但仍与西汉时期一样，以京兆尹为长安地方长官。而且长安仍然是丝绸之路上西往、东来货品重要的集散地。在后汉时代，班超、班勇父子两人威震西域，夺回了曾一度被匈奴所占据的西域，重新设置了西域督护府。班超巧妙地运用外交和武力手段，使五十多个城邦国家服属后汉，这样，在平定了中亚之后，丝路上的交通与贸易进一步趋于繁荣。
　　东汉初，汉明帝任命班超为西域都护，出使西域。班超帮助西域各国摆脱了匈奴的控制，他在西域经营30年，加强了西域与内地的联系。重新恢复了西域都护对塔里木盆地的统治。与此同时，匈奴分裂为南北两部，北匈奴在南匈奴和汉朝的联合打击下，西迁到黑海北岸，引起了西亚和欧洲许多民族的迁徙。在丝绸之路的历史上，甘英的西行是中国人的又一壮举。公元97年，班超派遣部下甘英出使大秦(罗马帝国)。甘英一直来到波斯湾头的幼发拉底河和底格里斯河入海处的条支(Antiochia)，准备渡海西行，但安息人为了垄断东方与罗马的贸易，向甘英夸大了阿拉伯海航行的艰险，阻止了甘英进一步西行，自条支而还。甘英虽然没有达到原定的目的地，但他仍可以说是中国第一位走得最远的使臣，是一位让人崇敬的时代英雄。他亲自走过了丝绸之路的大半段路程，还了解到从条支南出波斯湾，绕阿拉伯半岛到罗马帝国的航线。
　　从公元前2世纪到公元2世纪，沿着欧亚内陆交通干线，自西向东，有四大帝国并列其间，即欧洲的罗马(前30—284年)、西亚的安息(帕提亚，公元前三世纪中叶至公元226年)、中亚的贵霜(45—226年)、东亚的汉朝(前206—220年)。在公元前后，四大帝国都处在国势昌盛的时期，积极向外扩张，如罗马帝国在图拉真(Marcus Ulpins Trajanus，98—117年在位)时，把版图扩大到幼发拉底河上游一带；又如贵霜帝国也曾把势力伸进塔里木盆地；汉朝则成功地打败匈奴，控制河西走廊，进驻天山南路。张骞的凿空和甘英的远行，使东西方世界直接联系起来，这是时代英雄的创举，也是历史发展的必然，其结果是使得中国、印度、西亚和希腊、罗马四大古代文明有了直接的交流和影响。《后汉书》记载了公元166年罗马使节通过丝绸之路来到中国，并在中国建立了大使馆的纪录，这是欧洲国家同我国的首次直接交往。
　　东汉平帝时王莽专权，采取了一系列歧视、压抑匈奴人的错误政策。王莽篡位后，更变本加厉，寻衅滋事。正当他筹划出兵讨伐匈奴之时，农民起义军就摧毁了他的政权，而匈奴军也乘机控制了西域各少数民族地区，并破坏了西汉时期修建的许多边防设施。直到东汉光武帝时期，才又修复了各地的烽燧亭障。当时西域各地，因不堪匈奴人的蹂躏和盘剥，曾先后派使者到洛阳请求东汉王朝重新在西域设置都护等地方长官，但光武帝“以天下初定”，还顾不上这些事，便没有答应②。
　　恰巧这一时期驻守于匈奴南部的薁鞬日逐王，与北部的匈奴单于蒲奴因继承权问题发生了矛盾。加上匈奴居住的漠北地区遭遇大旱，草木尽枯，瘟疫流行，因而南北匈奴各求自保。光武帝建武二十四年(48年)，南匈奴薁鞬日逐王自立为呼韩邪单于，并请求归附汉朝廷。汉王朝高兴地同意了这一请求，同时极力支持南匈奴作力抵抗北匈奴的第一道防线。但这样做并没有从根本上解决问题，北匈奴不仅仍然控制着西域广大地区，而且屡次出兵骚扰，使河西“郡县城门昼闭”。
　　经过几十年的休养生息，到东汉明帝中期，已经具备了比较雄厚的物质基础，解除匈奴人的威胁，恢复丝绸之路的交通，就成了很现实的问题。永平十六年(73年)，东汉王朝命奉车都尉窦固率军出征。他们出酒泉塞，过敦煌，在天山东部与北匈奴呼衍王遭遇，一直追歼至蒲类海(新疆巴里坤湖)，在原匈奴呼衍王庭伊吾庐(新疆哈密县西)设置宜禾都尉，负责屯田和防范匈奴军。在这次战争中，成就了一位后来成为著名外交家和军事家，丝绸之路上的疏通和护卫英雄班超以及班彪、班固、班超、班勇。
　　班超(32—102年)，字仲升，扶风平陵(陕西省咸阳市北)人。他的父亲班彪、兄长班固、妹妹班昭，都是著名的历史学家。班超年轻时曾大声叹道：“大丈夫无它志略，犹当效傅介子、张骞立功异域，以取封侯。安能久事笔砚间乎!”③(傅介子是汉昭帝时人，像张骞一样，曾出使西域，并用计刺杀了屡次联合匈奴人截杀汉使臣的楼兰王，因功被封为义阳侯。)从此“投笔从戎”，随窦固出征西域，并率领郭恂等三十六人出使西域南道各国，说服联合汉朝，重新摆脱匈奴人的控制。与此同时，北匈奴也向西域各国派来一个由一百多人组成的使团进行活动，以巩固他们在当地的势力范围。班超运用高度的智慧和勇气，首先战胜了数倍于自己的匈奴人的庞大使团，终于解除了当地统治者的顾虑，使鄯善(新疆若羌县治卡克里克)、于阗、莎车、疏勒等国，相继驱逐了匈奴官员，重新与东汉王朝和好。东汉王朝也恢复了当地的西域都护与戊、己二校尉等官职。永平十八年(75年)汉明帝死，章帝即位。这时北匈奴又怂恿焉耆国攻杀了西域都护陈睦，围攻戊、己二校尉，形势急骤恶化。班超与疏勒王奋勇抵抗，坚守了一年多时间。这时班超得到了回国的命令，但当地官员、百姓硬是不让他走。在极端困难的情况下，班超等人与疏勒、于阗等国密切合作，不断扩大战果。后来，东汉王朝也派来了援兵，他们终于战胜了受匈奴人操纵的龟兹等国。和帝永元三年(91年)，朝廷任命班超为西域都护，后来又封他为定远侯。
　　班超转战西域近30年，终于于公元94年统一西域，并于公元102年荣归故里，时年70岁。但不幸的是他返回洛阳不久，即因病去世。清代史善长在《玉门有怀班定远》诗中概括他的一生说：“不须凿空羡张骞，志略千秋孰比肩。万里王侯依汉节，卅年鼓角靖胡天。丹心死国原无恨，白发留边亦可怜。指点玉关生入路，幢麾想象夕阳边。”正仰仗有像张骞、班超等这些丝绸之路上的开拓者，古老的丝绸之路才得以畅通无阻，或者断而复通；丝路沿线的各国人民之间才能互通有无，绵延不断。
　　班彪(3—54年)，东汉史学家，今陕西人。由于《史记》所记史实至汉武帝太初年间，因此他重新收集史料，撰写《史记后传》共65篇。
　　班固(32—92年)，班彪长子，班超之兄，历20余年，基本修成了《汉书》，只剩《汉书》的“八表”及“天文志”遗稿散乱，未完成。
　　班昭(约49—120年)，班固之妹，她奉命与马续共同续撰，终于完成了中国第一部纪传体断代史即《汉书》。
　　班房，班超之子，自幼随父班超戎马为生，后于公元123年，以西域长史之职率军进入西域，为东汉王朝再度恢复对西域的管辖权立下了卓绝的功绩，并著有《西域风土记》一书，此书今已无存，部分内容请参见范晔(398—445年)著的《后汉书》中有关内容。
　　班超故后，东汉末年，中原战乱频仍，秩序混乱。作为中西交通的咽喉之地敦煌，甚至二十多年没有太守，当地豪强大肆扩张、兼并土地，使小民无立锥之地，前来贸易的西域商胡也备受欺诈。227—233年间，仓慈出任敦煌太守，有力地抑制了豪强的兼并和勒索，为西域商人前往内地买卖提供种种方便，也使得敦煌成为汉族与西域各族民众交往贸易的一个国际都会。1907年，英国考古学者斯坦因在敦煌西北长城烽燧下，发现了一组用中亚粟特民族的文字所写的粟特文信件，这是在凉州(武威)的粟特商人写给家乡撒马尔干(Samarkand，在今乌兹别克斯坦)贵人的书信，不知什么原因而埋藏在敦煌长城脚下。信中谈到，这些以凉州为大本营的粟特商团，活动的范围东到洛阳，西到敦煌，经营中国丝绸等商品的长途贩卖。这组书信写于西晋末年(312年前后)，它们真切地反映了当时丝绸之路上的商品交易活动。
　　② 《后汉书·西域传》
　　③ 《后汉书·班超传》